滲出性中耳炎の病態とマクロライド療法　
滲出性中耳炎の臨床像
　滲出性中耳炎は小児に多発し、中耳腔に粘液性あるいは漿液性の貯留液を認め、そのために難聴や耳閉塞感を訴える。慢性副鼻腔炎やアレルギー性鼻炎を合併することが多い。難治性で再発を繰り返し、中耳真珠種や癒着性中耳炎など中耳手術を要する疾患に移行することがあるため、早期発見と積極的な治療が必要である。鼓膜切開や鼓膜チューブ留置術によって聴力は速やかに改善するものの、容易に再発し、ときに鼓膜穿孔を生じることがある。薬物療法として一般にカルボシステインが用いられるが、最近、マクロライドとくにニューマクロライドが有効なことが報告され手いる。
滲出性中耳炎の病態
　滲出性中耳炎は耳管機能障害と細菌感染によってもたらされる。かつては本症の中耳貯留液は無菌であり耳管機能障害が主たる病因と考えられていたが、細菌検出技術の進歩によって、インフルエンザ菌や肺炎球菌など、急性中耳炎と同じ病原菌が比較的高頻度に検出されるようになり、細菌感染も重要な要因と考えられるようになってきた。
　中耳貯留液には細菌以外に、好中球やリンパ球などの炎症細胞、免疫グロブリン、エンドトキシン、蛋白分解酵素、そしてIL-1βやIL-8などの炎症性サイトカインが含まれている。これらの因子を実験的に中耳腔に注入すると滲出性中耳炎が惹起されることから、細菌感染や耳管機能障害に加えて中耳貯留液そのものも本症の病態そして遷延化に関与していると考えられる。エリスロマイシンは滲出性中耳炎に有効であり、その機序として、中耳腔におけるサイトカインネットワークの悪循環を絶ち、細胞浸潤や粘膜障害そして分泌過多を改善することが示唆されている。

浸出性中耳炎に対するマクロライド療法　（帝京大学医学部耳鼻咽喉科助教授　飯野ゆき子先生）
浸出性中耳炎の病態
　浸出性中耳炎は、疼痛や発熱といった急性炎症症状がないにもかかわらず、中耳腔に浸出液が貯留するため難聴を来す疾患である。小児では浸出性中耳炎に罹患する頻度は非常に高く、健康な小児でも80％は就学前まで一度は浸出性中耳炎に罹患するという。これらは無症候性であり自然に消腿する場合が多い。しかし私どもが日常臨床の場で遭遇する浸出性中耳炎罹患児は、このように自然治癒を期待できるものばかりではない。反復するもの、遷延するもの、さらには後遺症をきたすものなどさまざまである。この浸出性中耳炎の発症や遷延化には種々の因子が関与する。これらの因子は感染・炎症、免疫学的未熟性、アレルギー、生活環境因子、そして耳管機能に大別される1）。
浸出性中耳炎の病態と治療効果
　慢性副鼻腔炎に対するマクロライド療法の有効性は、すでに確立した感がありスタンダードな治療の一つとして見なされている。また小児浸出性中耳炎に対する有効性も数多く報告されており2〜5）、日常臨床の場で広く行われるようになった。自験例95例168耳のマクロライド療法による治療成績は、治癒率63％と従来の治療法に比較して良好な成績が得られている（図1）。しかし浸出性中耳炎は、前述したごとく多種多様の因子で発症かつ遷延化する。よってマクロライド療法はこれらの因子のいずれに作用し、浸出性中耳炎の改善をもたらすのかが重要である。種々の臨床的解析により有効性が高く、マクロライド療法の適応と考えられるものは以下のごとくである。
1）亜急性期、慢性期の浸出性中耳炎
　浸出性中耳炎は、通常急性中耳炎や急性上気道感染に引き続いて生じることがほとんどである。これらの発症から3週間以内を急性
期、3週から3カ月を亜急性期、そして3カ月以上経過したものを慢性期と定義される。
　急性期では、中耳貯留液の自然消退がかなり期待できるため、しいてマクロライド療法を行う必要はないと思われる。上気道炎にともない急性鼻副鼻腔炎が合併していることが多いため、鼻咽腔の急性炎症をおさめ、ひいては耳管機能を正常化させる治療を行う。しかし亜急性期、慢性期の浸出性中耳炎では、更に遷延化する可能性があるため、適切な治療法を選択する必要がある。
　朴沢ら4）は、亜急性期の症例にマクロライド療法が高い有効性を示すことを報告している。また慢性期ともいえる難治症例に対しマクロライド療法を行った藤田ら2）の報告によれば、鼓膜チューブ留置術と同等もしくはそれ以上の効果が得られたとしている。よってマクロライド療法は亜急性期、ないしは慢性期の浸出性中耳炎症例に対して適応になると考えられる。
2）鼻副鼻腔炎合併例
　浸出性中耳炎には高頻度に副鼻腔炎が合併する。浸出性中耳炎罹患児における副鼻腔炎、アデノイド増殖症、アレルギー疾患（アレルギー性鼻炎、気管支喘息、中等度以上のアトビー性皮膚炎）の合併の有無とマクロライドライド療法の有効性の関係をみたところ、副鼻腔炎を合併したものでは有意に有効性が高かった（図2）。他の報告3〜5）でも副鼻腔炎合併例では有意にマクロライド療法の有効性が高い。また浸出性中耳炎と鼻副鼻腔炎の改善は平行する傾向が見られる3）。副鼻腔炎が中耳に与える影響として、中耳への感染源になること、鼻咽腔粘膜の炎症・浮腫が耳管機能を障害すること、後鼻漏が耳管を介した中耳の換気を障害することが挙げられる6）。よって、副鼻腔炎が改善することにより、二次的に浸出性中耳炎も改善することが考えられる。一方、ラットを用いた実験的浸出性中耳炎で、あらかじめエリスロマイシン（EM）を投与した群では、末梢血や中耳貯留夜中の白血球の接着分子の発現や、中耳への白血球の渉出およびケミカルメデイエーターの産生は抑制され、浸出性中耳炎は和らげられた7）。よってマクロライドは感染・炎症がその主体である病態に対し、直接的あるいは二次的に作用する可能性がある。
マクロライド療法の実際
　EMによる少量長期投与では、10〜15mg／kg／日で期待される効果が得られる。クラリスロマイシン（CAM）の投与量は5〜8mg／kg／日で症例によって適宜増減するのが望ましい。成人の慢性副鼻腔炎では炎症が高度の場合、はじめに常用量をもちい、効果が安定してきた時点で半量に減らす方法もとられているが、小児の場合は半量の投与でも感受性の良好なMoraxella catarrhalis などは除菌される傾向にあり、はじめから半量投与を行う。
　投与期間は小児の場合は2カ月をめどに投与し、改善が見られれば投与を中止する。ここで留意すべきことは鼻副鼻腔炎を合併している場合、早期に浸出性中耳炎が治癒しても鼻副鼻腔炎が局所所見上は軽快していても、画像診断上はあまり改善していない場合がある。この場合、鼻副鼻腔炎が再燃すると浸出性中耳炎も早期に再発をきたす。両者の改善度を見極めたうえで投与を中止する。2カ月の時点で全く改善がみられない場合も投与を中止する。しかし改善を示している場合は投与を3カ月まで継続する。しかし3カ月以上の投与は控える。
　マクロライド療法はその抗菌作用ではなく抗炎症作用、免疫調節作用から気道感染症を改善させるとされている。私どもはマクロライド療法（CAM投与）終了時に後鼻腔の細菌検査を施行し、浸出性中耳炎の改善度と病原菌の有無、EM耐性肺炎球菌の有無、CAM耐性
肺炎球菌の有無についての関係を調べたが、全く相関はみられなかった（図3）。つまり病原菌や耐性菌を除菌せずとも浸出性中耳炎を改善に導く、すなわち抗菌作用による臨床効果ではないことが確かめられた。
有効性の低い症例
　2歳以下の小児ではマクロライド療法の有効性が低い（図4）。低年齢児ではその免疫学的な未熟性から、感染に弱く中耳炎は遷延化ないしは反復しやすい。さらに低年齢児の耳管軟骨は脆弱であり、耳管の能動的開放に障害を来す場合が多い。このような病態にある低年齢児の浸出性中耳炎に対してはその有効性は低い4）。ただし2歳以下のものでも膿性鼻汁を長期間ともなっているものでは短期に限ってその効果がある場合がある。
　またアデノイド増殖症合併例も有効性が低い場合が多い（図2）。増殖したアデノイドにより中耳の換気は障害され常に感染源となるためと考えられる。Down症児および口蓋裂児などにみられる浸出性中耳炎では無効の場合が多い。これらの小児ではもともと耳管筋の形態及び機能異常のため、耳管機能が極めて不良なためと考えられる。
浸出性中耳炎に対するマクロライ摘法の治療指針
　以上の結果から、浸出性中耳炎に対する治療指針を以下の提案した8）。
1．小児浸出性中耳炎に対するマクロライド療法は、エリスロマイシンであれば10mg／kg／日、クラリスロマイシンの場合は5〜8mg／k9／日を分2、あるいは分3にて投与する。
2．適応は亜急性期、慢性期の浸出性中耳炎で鼻副鼻腔炎を合併しているもの。
3．投与期間は2ヶ月をめどとし、有効性がみとめられる場合は3ヶ月まで投与する。それ以上の投与は望ましくない。
4．有効性が低い症例は2歳以下の小児、アデノイド増殖症を伴ったもの、ダウン症児、口蓋裂児など耳管機能障害が基盤にあるものであり、これらの症例に対しては他の適切な治療を選択する。
5．急性増悪時は他の抗菌薬の投与を行う。
おわりに
　近年、ペニシリン耐性肺炎球菌をはじめとする薬剤耐性菌が気道感染症の難治化要因であるとの指摘があり、抗菌薬の少量長期投与がこれら耐性菌を誘導するとの懸念もある。よって浸出性中耳炎の治療にマクロライド療法を行なうにあたっては、原因となっている病態を把握し、適応症例を見極めたうえでこの療法を行なうことが、今後の耐性菌の出現を最小限にとどめ、かつ今後のマクロライド療法の位置づけを確実なものにするものと思われる。
参考文献
1）Bluestone CD and Klein JO：Physiology，Pathophysiology，and pathogenesis.ln Otitis Media in infants and Children，WB Saunders Co., PhiladeIphia，17−37，1995
2）藤田明彦，佐藤宏昭，高橋晴札ほか：浸出性中耳炎難治例の検討.耳鼻臨床81：363−371，1988
3）飯野ゆき子，宮澤哲夫，今村祐偉子：小児浸出性中耳炎に対するマクロライドライド療法.耳展42：5851590，1999
4〉朴沢孝治，神宮香予，高橋由紀子，ほか：小児簿出性中耳炎に対するマクロティド系抗生物質の効果．日耳鼻感染症研究会会誌13：1531157，1995
5）小林一女：小児浸出性中耳炎に対するマクロライド少量長期療法の適応について．THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 54 Suppl．C：26−29，2001
6）本庄東厳.成因：口蓋裂，浸出性中耳炎，河本和友編：医学教育出版社.東京,50-54，1985
7）榎本冬樹，市川銀一郎,長岡功ほか：実験的浸出性中耳炎に対するエリスロマイシンの作用機序の検討．日耳鼻99：1126−11335,1996
8）飯野ゆき子，朴沢孝治，小林一女，ほか：小児浸出性中耳炎に対するマクロライド療法の治療指針（試案）．THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 56 Supp1．A：167-170，2003
（マクロライドフォーラムより）

鼓膜切開術のメリットとデメリット
・メリット
急性中耳炎の場合
　　急性中耳炎による痺痛、発熱からの速やかな解放
　　急性中耳炎の起炎菌の同定および薬剤感受性が可能
　　耐性菌による急性中耳炎の場合、感染菌量の減少により抗菌薬の効果発現を助ける
　　局所への抗菌薬の投与が可能
　　急性中耳炎から浸出性中耳炎への移行率を低下
　浸出性中耳炎の場合
　　難聴からの早急な解放
　　長期浸出液の貯留による内耳障害を防ぐことができる
・デメリット
　　麻酔を行っても軽度の痺痛を伴う
　　早期に鼓膜切開孔が閉鎖した場合、中耳炎が反復し、鼓膜切開術を繰り返さなければならないことがある
　　鼓膜切開術後、鼓膜に永久穿孔が残る可能性がある

鼓膜切開術のメリットとデメリット
　鼓膜切開術は、耳鼻咽喉科の外来治療において最も頻回に行われている手術手技であり、耳鼻咽喉科医の側からするとあまり意識せず通常の診療の一環として行いがちである。しかし、鼓膜切開術は診療行為の内容からは明らかに手術行為であり、施行前には当然患者およびその代理人（多くの場合は両親である）に対し、その診療内容について説明を行い、同意を得てから行わなければならない。その説明の中には当然、鼓膜切開術のメリットおよびデメリットを含めた必要性を説明しなければならないが、実際には施行する側からすると鼓膜切開術のメリットばかりを強調してデメリットを説明せずにあるいは説明不足の説明になりがちである。
　近年、様々な要因（耐性菌の増加、幼少時からの集団保育、免疫不全等）により、急性中耳炎の難治化あるいは反復化する症例が急増している。このような症例には、表に示したように鼓膜切開術は非常に有用な治療手段である。しかし、デメリットに示したような要因が生じることがあり、この点については十分な説明を行い、同意を得ておく必要がある。特に鼓膜切開術を行えば、すぐ治癒すると考える両親もいるため、繰り返し鼓膜切開術を行うことに難点を示すこともあり、鼓膜切開術を施行してもすぐ治癒するのではなく。繰り返し施行しなければならない症例もあるということを詳しく説明しておく必要がある。そうしないと、疼痛・発熱・耳漏
等の自覚症状が消失した時点で、患者の方が勝手に治療を中止したり、ドクターショッピングをしたりする場合が生じてくる。
　また、滲出性中耳炎においては、中耳腔に貯留している滲出液を排液することにより、難聴から即座に解放されるということが最大のメリットである。しかし、滲出性中耳炎のどの状態、すなわち発症してからどのくらい経過観察を行った場合に鼓膜切開術が必要であるかは、滲出性中耳炎の治療を開始する時点で、十分に説明し、同意を得ておく必要がある。また、滲出性中耳炎の治療は長期にわたることが多く、数回の鼓膜切開術を必要とすることもあるため、治療を始める時点で、鼓膜切開術を含めた治療方針を説明し同意を得ておかないと、急性中耳炎の治療の時と同様、中途半端な治療になる可能性がある。

鼓膜換気チューブ留置術のメリットとデメリット
・メリット
難治性、反復性中耳炎の場合
　　（急性中耳炎のメリットに加え）
　　鼓膜切開術の反復の回避
　　中耳腔からの十分な排膿とそれに続く中耳腔の十分な換気により、約70−80％の症例で難治性中耳炎のコントロールが可能
溶出性中耳炎の場合
　　鼓膜切開術の反復の回避
　　耳管機能が悪い小児においても、換気チューブを通しての上鼓室、乳突洞、乳突峰巣の含気化および発育が可能になり、滲出性中耳炎から解放される
　　滲出性中耳炎に伴う難聴による言語発達および言語習得障害の改善
・デメリット
　　長期にわたって留置した場合には、抜去後永久鼓膜穿孔が残存することがある
　　留置後感染を起こした場合、耳漏が長期にわたって生じることがある
　　水泳を行う場合には、耳栓を必要とする

鼓膜換気チューブ留置術のメリット，デメリット
　最近の急性中耳炎の難治化および反復化の増加に伴い、鼓膜切開術を含めた治療を行っても、治癒に導くことの難しい症例が急増している。特に乳幼児を含めた小児においてその傾向が著明である。このような症例に対しては、鼓膜換気チューブ留置術を施行するのが有効な手段であるといわれている。しかし、その場合にも表に示すように、メリットばかりではなく、デメリットも存在する。これらのデメリットのうち、最も問題となるのが、留置チューブを抜去したのちの永久鼓膜穿孔の残存である。この点については、術前の説明を、できれば自分の施設での鼓膜穿孔の残存率を示しながら行うと同時に、最近では接着法による鼓膜形成術で鼓膜の再生が可能であることも説明し、同意を得ておく必要がある。また、留置後感染を起こした場合には、長期にわたり耳漏が出現することがあること、場合によってはいったん留置したチューブを抜去し、感染が落ち着いた時点で再挿入が必要となる可能性もあることを十分に説明し同意を得ておく必要がある。

鼓膜切開術および鼓膜換気チューブ留置術の術中の合併症
・麻酔施行時
　　全身麻酔時の一般的な合併症
　　イオントフォレーゼ麻酔時に生じる一過性の内耳障害による眩暈
　　一過性の顔面神経麻痺
・鼓膜切開術および鼓膜換気チューブ留置術施行時
　　小児の場合暴れることで外耳道損傷をきたすことがある
　　頭部の固定が不十分で術中に動いた場合、耳小骨へ障害を与え、耳小骨離断等の障害が生じることがある
　　中耳の解剖学的異常（高位頚静脈球など）により大量出血等の合併症をきたすことがある
　　鼓膜換気チューブ留置術の場合、誤ってチューブが中耳腔に落下することがある

鼓膜切開術および鼓膜換気チューブ留置術の術中の合併症
　鼓膜切開術は、大部分は外来で局所麻酔下に行われることが多いが、鼓膜換気チューブ留置術は、症例により局所麻酔下では困難であり全身麻酔が必要となる場合がある。局所麻酔および全身麻酔のいずれも麻酔そのものによる合併症がある。局所麻酔の合併症はいずれも一時的なものであり、長くとも数日中に回復することを術前に説明しておく必要がある。特に麻酔液の中耳腔への流入により、一過性の眩暈を生じることがあり、その説明は必ず行っておく必要がある。そうしておかないと場合によっては後で問題となることもある。全身麻酔による合併症については、耳鼻咽喉科医が説明するよりも麻酔科医に説明を依頼した方がよい。
　術中の麻酔以外の合併症には、中耳奇形による場合と、手術手技による場合とがある。中耳奇形によるものは、術前の鼓膜の詳細な観察によりその大部分は避けることができるが、術前に解剖学的異常により生じうる合併症の可能性については説明しておく必要がある。また、手術手技による場合の大部分は、頭部の固定が不十分で、術中に頭部が急に動くことにより生じる場合が大部分である。耳小骨に対する障害や鼓膜換気チューブの中耳腔への落下等があり、可能性は低いものの術前の説明の際には同意を得ておく必要がある。また、最近の報告では、鼓膜切開術施行時に外リンパ療を生じたとの報告もあり、まれな例としても説明が必要であると考えられる。
（宇野耳鼻咽喉科　宇野芳史先生）

参考資料：小児急性中耳炎問診のポイント、急性中耳炎のスコアリングシステムと重症度分類

---